Диабет лада

Категория Инсулин

Lada-диабет

Латентный аутоиммунный диабет зрелого возраста (LADA-диабет, диабет 1,5) — условно выделяемый тип сахарного диабета. Это аутоиммунное заболевание, в определенном смысле — вариант течения СД 1 типа с «мягкими» клиническими проявлениями и поздним дебютом.

Некоторые пациенты, у которых диагностирован сахарный диабет 2 типа, в действительности страдают LADA-диабетом.

У пациентов с данным типом заболевания отсутствуют некоторые симптомы сахарного диабета 2 типа, к примеру, ожирение, возрастные особенности. При этом нередко наблюдаются трудности с контролем уровня глюкозы в крови при помощи стандартных сахароснижающих препаратов.

Если один из симптомов отсутствует, можно предполагать диагноз «LADA-диабет». Также по иммунным маркерам данный вид заболевания ближе к сахарному диабету 1 типа, однако он не требует инсулинотерапии на ранних стадиях.

Поначалу у больных отсутствуют симптомы диабетического кетоацидоза, однако заболевание быстрее прогрессирует в формы, требующие применения инсулина, нежели сахарный диабет 2 типа. Таким образом, LADA-диабет обладает частичным набором симптомов сахарного диабета 1 и 2 типов.

Выявить наличие данного вида сахарного диабета позволяет тест на аутоантитела. Подозрение на LADA-диабет может возникнуть в следующих ситуациях:

  • Впервые возникший СД в возрасте 35–50 лет при отсутствии избыточной массы тела или ожирения.
  • Диагноз подтверждается определением аутоантител.

Особенности течения латентного аутоиммунного диабета взрослых (lada)

В 1986 г. Groop L.C. и соавт. описали пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые, несмотря на наличие антител к островковым клеткам, имели сохранную функцию β-клеток. В последующем Tuomi T. и соавт. (1993), Zimmet P.Z. и соавт. (1994) ввели термин LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых), характеризующийся медленным прогрессированием аутоиммунного процесса и компенсацией заболевания диетой и пероральными сахароснижающими препаратами до назначения инсулинотерапии.

Распространенность LADA достаточно высока. Среди больных сахарным диабетом 2 типа старше 35-40 лет она достигает 10% (Wroblewski M. и соавт., 1998; Tuomi T. и соавт., 1999), а при возрасте менее 35 лет возрастает до 25% (Turner R. и соавт., 1997; Borg H. и соавт., 2003). Международной группой по иммунологии сахарного диабета предложены следующие критерии его выявления: возраст более 30 лет; наличие по крайней мере одного из четырех классов аутоантител, свойственных сахарному диабету 1 типа (ICA антитела к цитоплазме островковых клеток; GAD антитела к глутаматдекарбоксилазе;  IA-2 антитела к тирозинфосфатазе; IAA антитела к инсулину); отсутствие необходимости в инсулинотерапии по крайней мере в течение 6 месяцев с момента постановки диагноза.

В настоящее время описана подобная картина заболевания в детском и подростковом возрасте (при клинических признаках сахарного диабета 2 типа с избытком массы тела). Данные варианты получили название LADY-like (латентный аутоиммунный диабет у юношей, Lohmann T. и соавт., 2000) и LADC (латентный аутоиммунный диабет у детей, Aycan Z. и соавт., 2004). Определение аутоантител к островковым клеткам является определяющим в дифференциальном диагнозе сахарного диабета 2 типа и латентного аутоиммунного диабета у детей с ожирением. Это приобретает особое значение, учитывая различные подходы к лечению данных заболеваний: диетотерапия в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами или раннее начало инсулинотерапии.

Несмотря на обнаружение аутоантител к островковым клеткам как при сахарном диабете 1 типа, так и LADA, между этими заболеваниями имеются определенные отличия. При сахарном диабете 1 типа, как правило, определяются все варианты аутоантител (ICA, GAD, IA-2, IAA), в то время как при LADA выявляются только один или два варианта (в основном, GAD и ICA), IA-2 и IAA обнаруживаются крайне редко (Naik R.G. и соавт., 2003).

В настоящее время актуальным аспектом является оценка функции β-клеток при LADA, что позволит определить, является ли данный вариант сахарного диабета латентным заболеванием или с момента дебюта имеет достаточно агрессивное течение. Исследования в этом направлении будут способствовать разработке четкого алгоритма лечения LADA. В работе Stenstrom G. и соавт. (2005) показано, что уровень С-пептида натощак при сахарном диабете 1 типа и LADA существенно снижен уже в дебюте заболевания и продолжает прогрессивно уменьшаться в течение последующих трех лет наблюдения (рис. 1).

untitled-113

В дальнейшем эта группа исследователей изучила содержание С-пептида в крови после комбинированной пробы с внутривенным введением глюкозы (0,5 г/кг массы) и последующим (через 90 минут) введением глюкагона. В дебюте заболевания уровень С-пептида в ответ на введение глюкозы был значительно выше у больных LADA, чем при сахарном диабете 1 типа (рис. 2). Однако, уже через год и далее концентрация С-пептида была одинаково низкой при обоих вариантах заболевания в ответ на стимуляцию глюкозой. Реакция С-пептида в ответ на последующее введение глюкагона была одинаково снижена при сахарном диабете 1 типа и LADA с момента постановки диагноза и прогрессивно уменьшалась в дальнейшем (рис. 2).

untitled-29

Данные группы пациентов наблюдались в течение 12 лет с момента установления диагноза сахарного диабета. У больных с LADA, имевших два или три варианта аутоантител (ICA, GAD, IA-2), снижение функции β-клеток происходило уже в течение 5 лет, в то время как присутствие только ICA или GAD приводило к более медленному снижению функции β-клеток (в течение 12 лет). Присутствие только IA-2 не приводило к снижению функции островковых клеток (рис. 3).

untitled-312

Общие принципы лечения LADA не отличаются от терапии сахарного диабета 1 типа. Необходимо соблюдение адекватной диетотерапии, при избыточной массе тела рекомендуется ограничение калорий в пище и повышение физической активности. Обсуждается назначение препаратов метформина при избыточной массе тела у данных пациентов. Тиазолидиндионы до настоящего времени не применялись при LADA и не имеют доказательной базы для клинического использования при этом заболевании. Препараты сульфонилмочевины не применяются при LADA, так как они способствуют достаточно быстрому снижению функции β-клеток с последующим назначением высоких доз препаратов инсулина. На сегодняшний день общепринятым является положение о возможно более раннем назначении препаратов инсулина при LADA, что способствует улучшению функции β-клеток и достижению оптимального гликемического контроля. Проведенные исследования не подтверждают иммуномодулирующий эффект инсулина, так как подобные результаты получены и у больных сахарным диабетом 2 типа с отсутствием островковых аутоантител (Alvarsson M. и соавт., 2003). Очевидно, в данном случае определяющим является неспецифическое положительное действие  инсулина на глюкозотоксичность.

В настоящее время предлагаются варианты иммуномодулирующей терапии при LADA. Обсуждается применение диазоксида и октреотида, способствующих уменьшению экспрессии антигенов β-клеток, однако, при сахарном диабете 1 типа их эффект был незначительным и кратковременным (Ortqvist E. и соавт., 2004). Показано благоприятное влияние белков теплового шока (DiaPep277) на эндогенную секрецию инсулина, возможно благодаря сдвигу от Th1-лимфоцитов (уменьшение продукции γ-интерферона) к  Th2-лимфоцитам (увеличение образования IL-9, IL-13; Raz I. и соавт., 2001). Herold K.C. и соавт. (2002) исследовали  эффект анти-CD3-моноклональных антител при LADA. Было получено увеличение соотношения CD8+/CD4+ клеток, что клинически проявлялось повышением секреции инсулина. Обнадеживающими явились исследования Agardh C.D. и соавт.(2005), в которых продемонстрирована индукция иммунологической толерантности путем подкожного введения антигена островковых клеток GAD65 в средних дозах (20 мкг). Клинически у пролеченных пациентов выявлялось увеличение уровня С-пептида натощак наряду с отсутствием побочных эффектов терапии. Таким образом, выявляются значительные перспективы иммуномодулирующей терапии при  LADA, целью которой  является сохранение функциональной активности β-клеток в течение длительного времени.

Приведенные результаты исследований указывают на то, что LADA не является латентным, медленно прогрессирующим заболеванием, а имеет достаточно агрессивное течение с момента постановки диагноза, приводящее к достаточно быстрому снижению функции β-клеток. В настоящее время рядом авторов предлагаются новые термины, характеризующие LADA, с исключением понятия «латентный»:  ADA (аутоиммунный диабет у взрослых; Fourlanos S.и соавт., 2005); ADASP (аутоиммунный диабет у взрослых с медленно прогрессирующим снижением функции β-клеток; Stenstrom G. и соавт., 2005).

А.О. Поздняк

Казанская государственная медицинская академия

Литература:

1.  Agardh C.D. et al. // J. Diabetes Complications. 2005. v.19. p. 238-246.

2.  Alvarsson M. et al. // Diabetologia. 2004. v.47. suppl. 1. p.56.

3.  Aycan Z. et al. // J. Pediatr Endocrinol Metab. 2004. v. 17. p. 1565 1569.

4.  Borg H. et al. // Diabetologia. 2003. v. 46. p. 173-181.

5.  Groop L.C. et al. // Diabetes. 1986. v. 35. p. 237-241.

6.  Herold K.C. et al. // N Engl J Med. 2002. v. 346. p. 1692 1698.

7.  Lohmann T. et al. // Diabetologia. 2001. v. 44. p. 1005 1010.

8.  Naik R.G. et al. // Rev Endocr Metab Disord. 2003. v. 4. p. 233-241.

9.  Ortqvist E. et al. // Diabetes Care. 2004. v. 27. p. 2191 2197.

10.  Stenstrom G. et al. // Diabetes. 2005. v. 54. suppl. 2. p. 68-72.

11.   Tuomi T. et al. // Diabetes. 1993. v. 42. p. 359-362.

12.   Tuomi T. et al. // Diabetes. 1999. v. 48. p. 150-157.

13.   Turner R. et al. // Lancet. 1997. v. 350. p. 1288 1293.

14.   Wroblewski M. et al. // Diabetes Care. 1998. v. 21. p. 250-255.

15.   Zimmet P.Z. et al. // Diabet Med. 1994. v. 11. p. 299-303.

ТТГ – тест на толерантность к глюкозе;
НТИСД – не требующий лечения инсулином СД;
ВВ – впервые выявленный СД.

Разброс результатов объясни выбором маркера для определения состояния 6ольных, а также характеристиками заболевания у обследованных пациентов (впервые выявленный или длительно существующий СД). Данные об иммунных нарушениях (присутствие ICA) у больных с СД, не требующим лечения инсулином в момент диагностики, были получены еще в начале 1980-х годов. Позднее, в ходе Европейского популяционного исследования, оценили распространенность LADA и показали, что у 82% взрослых пациентов с впервые выявленным СД в течение последующих 4 лет развивается зависимость от инсулина. По данным исследований, проведенных в разных странах, у 10-20% больных диабетом, не требующим лечения инсулином, выявляются антитела к GAD и ICA.
Прогностической ценностью в отношении инсулинозависимости обладают и ICA и антитела к GAD, однако чувствительность прогноза по наличию антител к GAD выше. В результате популяционного исследования среди 2076 итальянцев в возрасте старше 40 лет, распределенных на группы — с СД, с нарушением толерантности к глюкозе и с нормальной толерантностью к глюкозе — антитела к GAD обнаружили у 2,8% больных СД, а антитела к IA2 только у 4 пациентов, причем у двух из них присутствовали также и антитела к GAD. Столь низкая распространенность антител отражает, по-видимому, более низкую, в целом, генетическую предрасположенность к СД 1-го типа у жителей континентальных районов Италии. Сравнительный анализ исследований, проведенных в неевропейских популяциях, показал, что антитела к GAD редко выявляются у филиппинцев и лиц африканского происхождения и отсутствуют у жителей Папуа Новая Гвинея, больных СД 2 типа, что говорит о низком вкладе иммунного компонента в развитие диабета среди лиц данной этнической группы. В то же время, в китайской популяции частота выявления антител к GAD среди больных СД 2-го типа достигает 16% и этот показатель не зависит от длительности заболевания. По данным японского исследования, среди 289 пациентов с СД, не требовавшим первоначально лечения инсулином, те больные, которым назначили инсулинотерапию, были моложе пациентов, не получавших инсулин, и у 47% из них обнаружили антитела к GAD. У пациентов, не получавших инсулинотерапии, с длительностью заболевания менее 5 лет, антитела к GAD выявлялись в 10% случаев, а у больных с большей длительностью СД — только в 3% случаев.
Противоречивые данные о распространенность LADA получены не только при исследовании различных популяций в пределах Европы, но и в пределах одного и того же района европейского континента. В таблице 2 суммированы данные последних исследований частоты выявления антител к GAD у больных СД, не получавших инсулинотерапии, в европейских субпопуляциях. Значительный разброс данных связан, по-видимому, с влиянием ряда факторов. К ним относятся: особенности отбора пациентов, чувствительность и специфичность используемого метода выявления антител, выбор порогового значения титра антител к GAD, выбор критерия индекса массы тела и уровня С-пептида и включение в исследование больных неевропейского происхождения. Кроме того, отсутствие стандартных критериев оценки полученных результатов не позволяет провести сравнение распространенности LADA в разных странах, как это с успехом было сделано для СД 1-го типа, диагностированного у пациентов моложе 15 лет.

Генетические маркеры.
В рамках исследования UKPDS было показано, что наличие гаплотипа HLА-DQB1*0302 позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития инсулинозависимости. Если же у больных СД длительность заболевания превышает 5 лет, концентрация С-пептида находится в пределах нормы или выше нее и имеются защитные гаплотипы HLА-DQB1*0602 и HLА-DQA1*0102, то риск развития зависимости от инсулина у них невысок. Согласно опубликованным в последнее время данным, совершенно другая картина наблюдается у пациентов старше 65 лет с явными признаками аутоиммунитета к клеткам островков. В 12% случаев у больных этой группы выявляются антитела к GAD и IA2, и для большинства из них характерны увеличенная масса тела и инсулинемия в пределах нормы. Больные аутоиммунным диабетом из этой группы могут достаточно долго обходиться без введения инсулина. При наличии семейного риска развития СД 1-го типа в 42% случаев выявляют сцепление с локусом IDDM1 в генах HLА II класса хромосомы бр21, а в 10% находят сцепление с фокусом IDDM2 в промоторном участке гена инсулина хромосомы l1р15,5. Кроме того, возможно и другие генные локусы также определяют генетическую предрасположенность к СД 1-го типа, но степень их участия в развитии LADA не установлена.
Частота встречаемости генов HLA DQB1*0201 0302 и НЬА-DR3/DR4, по-видимому, коррелирует с возрастом манифестации заболевания. У больных, заболевших СД 1-го типа в возрасте старше 20 лет, гетерозиготность по HLA-DQB1*0201 0302 и HLA-РКЗЛЖ4 встречается реже, чем у больных, заболевших в более молодом возрасте. Однако некоторым авторам такой зависимости установить не удалось.
Согласно данным финских исследователей, частота встречаемости HLА-DQВ1*0201 0302 у больных с антителами к GAD ниже (12%), чем у больных с ранним (34%) и поздним (41%) началом СД 1-го типа, хотя и не отличается от частоты встречаемости DR3/DR4 у пациентов, заболевших СД во взрослом возрасте (12,5%). Кроме того, как показано в другом исследовании, относительное число больных СД, не требующим лечения инсулином, с антителам к GAD и генотипом НLА-DQB1*0302 или 0602, существенно отличается от относительного числа больных СД 1-г типа с таким же генотипом. В то же время подобно отличий между двумя группами больных СД 1-ro типа разным возрастом начала заболевания не обнаружили. Эти данные подтверждают результаты предыдущих исследований о том, что на возраст манифестации диабета не влияет присутствие протективных HLA-DR2 и HLA DQB1*0602 или предрасполагающих HLA-DR4 и HLA-DQB1*0302 генотипов. Противоположные результате получены в небольшом исследовании немецких авторов, показавших, что только 17% из 24 больных с дебютом СД 1-го типа в возрасте старше 40 лет имели reнотип HLА-DQBl*0302, а у 21% обследованных был генотип HLA-DQB1*0602. Зависимость между генотипом и частотой встречаемости антител у этих больных не изучали. Согласно данным, полученным в шведской популяции, распространенность генотипа HLA-DQB1*0201/0302(DR3/DR4), по-видимому, коррелирует с возрастом манифестации СД, тогда как гeнотип 0302 ассоциируется не с возрастом начала СД, и лишь с развитием СД 1-го типа как такового. Вопрос, не являются ли возрастные отличия отражением влияния различных внешних факторов, остается без ответа. Поэтому при изучении частоты прогрессирования СД до инсулинозависимости для определения нужногo объема выборки необходимо учитывать такие показатели как возраст больных, длительность СД, уровень С-пептида, ИМТ, IСА и наличие протективных гаплотипов HLА-DQB1*0602 и НLА-DQA1*0102.

Скрининг на LADA.
На практике первым этапом идентификации пациентов с LADA является выявление антител к GAD у больных с ранним развитием СД 2-го типа. Результаты исследования UKPDS ясно показали, что у больных СД в возрасте 35-45 лет, с антителами к GAD и ICA в большинстве случаев быстро развивается зависимость от инсулина. Является ли это патогенетической особенностью заболевания в указанном возрастном периоде или же следствием неправильного лечения, остается не ясным. Несмотря на то, что пока не установлены преимущества выявления больных с антителами к GAD параллельно типированию у них HLА и определению уровня С-пептида, скрининг на наличие антител к GAD, по мнению авторов, все же следует проводить. В случае обнаружения антител к GAD для уточнения состояния больного следует провести более глубокое обследование. НЬА-типирование позволяет подтвердить или отвергнуть предварительный диагноз LADA, определение уровня С-пептида охарактеризовать функцию В-клеток, а мониторинг уровня С-пептида помогает врачу определить момент перехода на заместительную инсулинотерапию. Однако прежде, чем рекомендовать практикующим врачам такую стратегию диагностики, нужны дополнительные исследования.
У больных с антителами к GAD часто наблюдаются аутоиммунные реакции по отношению к эндокринным клеткам разного типа. Поэтому выявление антител к клеткам щитовидной железы и надпочечников может быть полезным для диагностики латентно протекающих аутоиммунных эндокринопатий. Однако до определения антител следует собрать клинический и семейный анамнез. При этом информативным показателем является наличие аутоиммунных заболеваний у родственников, а низкие значения ИМТ могут быть показателем риска быстрого развития зависимости от инсулина. Сама по себе масса тела не может указывать на наличие или отсутствие LADA, поскольку описаны случаи LADA и при ожирении. При обнаружении антител к GAD для оценки стадии заболевания и выбора оптимального лечения определяют уровень С-пептида, НЬА-статус и антитела другого типа. У части больных LADA наблюдается инсулинорезистентность, и в таких случаях определение С-пептида не является информативным. Кроме того, следует учитывать, что НЬА-типирование, несмотря на значительную диагностическую ценность, представляет собой очень дорогой метод исследования.

Литература:
1) Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmunediabetes of the adult). Definition, characterization, and potential preventionPozzilli P. and И Mario U.Diabetes Саге.— 2001.— Чо1. 24, # 8.— P. 1460-1467

диабет лада

Метки: , , ,

Оставить комментарий