Эндогенный инсулин

Категория Инсулин

Эндогенный инсулин

Описание группы

Инсулин является гормоном, вырабатываемым бета-клетками поджелудочной железы. Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей. Одна из них содержит 21 аминокислотный остаток (цепь А), вторая — 30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфидный мостик сформирован внутри цепи А. Общая молекулярная масса молекулы инсулина — около 5700.

Инсулин образуется в поджелудочной железе человека и животных. Наиболее близким к структуре инсулина человека является инсулин свиньи, у которого в цепи В вместо остатка аминокислоты треонина содержится остаток аланина. В бета-клетках поджелудочной железы инсулин образуется из предшественника — проинсулина, не обладающего гормональной активностью.
Эндогенный инсулин — важнейший регулятор углеводного обмена, экзогенный — специфическое сахаропонижающее средство. Он усиливает усвоение тканями глюкозы и способствует ее превращению в гликоген, облегчает проникновение глюкозы в клетки. Помимо гипогликемического, инсулин оказывает ряд других эффектов: повышает запасы гликогена в мышцах, стимулирует синтез пептидов, уменьшает расход тканями белка и др. Действие инсулина сопровождается активацией или ингибированием некоторых ферментов: стимулируются гликогенсинтетаза, пируват-дегидрогеназа, гексокиназа, ингибируются липазы (и гидролизующая липиды жировой ткани, и липопротеин-липаза, уменьшающая «»помутнение»» сыворотки крови после приема богатой жирами пищи).
Степень биосинтеза и секреции инсулина поджелудочной железой зависит от концентрации глюкозы в крови: при повышении ее содержания секреция усиливается, при снижении — замедляется.
В реализации эффектов инсулина ведущую роль играют его взаимодействие со специфическими рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клетки, и образование инсулинрецепторного комплекса. В комплексе с инсулиновым рецептором инсулин проникает в клетку, где оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков и «»запускает»» многочисленные внутриклеточные реакции.
Инсулин является основным специфическим средством лечения сахарного диабета.
Для медицинского применения инсулин ранее получали в основном из поджелудочных желез крупного рогатого скота, затем из поджелудочных желез свиней, учитывая, что «»свиной»» инсулин более близок к инсулину человека. Существует метод химического синтеза инсулина, но он малодоступен. В последнее время разработаны биотехнологические способы получения человеческого инсулина. Получаемый методами генной инженерии инсулин полностью соответствует аминокислотному составу инсулина человека. В лекарственных препаратах инсулина при недостаточной очистке могут присутствовать примеси (проинсулин, глюкагон, соматостатин, белки, полипептиды и др.), способные вызывать различные побочные реакции. Современные технологии позволяют получать очищенные (монопиковые — хроматографически очищенные с выделением «»пика»» инсулина), высокоочищенные (монокомпонентные) и кристаллизованные препараты инсулина. В настоящее время все большее применение находит кристаллический инсулин человека. Из препаратов инсулина животного происхождения предпочтение отдается монопиковому инсулину, получаемому из поджелудочной железы свиней.
Активность инсулина определяют биологическим методом (по способности понижать содержание глюкозы в крови у кроликов) или физико-химическим методом (путем электрофореза на бумаге или методом хроматографии на бумаге). За одну единицу действия (ЕД), или международную единицу (МЕ), принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина.
Основным показанием к применению инсулина является сахарный диабет 1 типа, однако в определенных условиях (тяжелые сопутствующие заболевания, беременность, подготовка к оперативным вмешательствам, диабетическая кома и др.) его назначают и при сахарном диабете 2 типа. Инсулин применяют не только при сахарном диабете, но и при некоторых других патологических процессах: при общем истощении (в качестве анаболического средства), фурункулезе, тиреотоксикозе, при заболеваниях желудка (атония, гастроптоз), хронических гепатитах, начальных формах цирроза печени, а также при некоторых психических заболеваниях; иногда он используется как компонент «»поляризующих»» растворов, используемых для лечения острой коронарной недостаточности.
Лечение сахарного диабета проводится по специально разработанным схемам с использованием препаратов инсулина с разной продолжительностью действия. Выбор препарата зависит от тяжести и особенностей течения заболевания, общего состояния больного и от скорости наступления и продолжительности сахароснижающего действия препарата.
Препараты инсулина быстрого действия — это растворы, предназначенные для подкожного или внутримышечного введения. При необходимости их вводят также внутривенно. Они оказывают быстрое и относительно непродолжительное гипогликемическое действие. Эффект после подкожной инъекции наступает через 15-20 мин, достигает максимума через 2 ч; общая продолжительность действия составляет не более 6 ч. Ими пользуются в основном в стационаре в ходе установления необходимой для больного дозы инсулина, а также когда требуется быстрый (ургентный) эффект — при диабетической коме и прекоме. Препараты инсулина короткого действия применяют также в качестве анаболических средств и назначают, как правило, в малых дозах (по 4-8 ЕД 1-2 раза в день).
Препараты инсулина пролонгированного действия выпускаются в различных лекарственных формах, оказывающих гипогликемический эффект разной продолжительности (от 10 до 36 ч). Пролонгированный эффект позволяет уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий, вводимых только подкожно или внутримышечно. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют.
Все препараты инсулина применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима с ограничением энергетической ценности пищи (от 1700 до 3000 кал).
При определении дозы инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и в течение суток, а также уровнем глюкозурии в течение суток. Окончательный подбор дозы проводится под контролем снижения гипергликемии, глюкозурии, а также общего состояния больного. Введение слишком высоких доз, а также недостаток поступления с пищей углеводов могут вызвать нежелательное гипогликемическое состояние, может развиться гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и упадком сердечной деятельности.
При первых признаках гипогликемии необходимо проведение срочных мероприятий: больной должен выпить сладкий чай или съесть несколько кусков сахара. При гипогликемической коме в вену вводят 40 % раствор глюкозы в количестве 20-40 мл и более, пока больной не выйдет из коматозного состояния (обычно не более 100 мл). Снять гипогликемию можно также внутримышечным или подкожным введением глюкагона.
При подкожном введении препаратов инсулина возможно развитие липодистрофии на месте инъекции.
Современные высокоочищенные препараты инсулина относительно редко вызывают явления аллергии, однако такие случаи не исключены. Развитие острой аллергической реакции требует проведения немедленной десенсибилизирующей терапии и замены препарата.
Инсулин противопоказан при заболеваниях, протекающих с гипогликемией, при острых заболеваниях печени, поджелудочной железы, почек, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированных пороках сердца, при острой коронарной недостаточности и некоторых других заболеваниях. Инсулинотерапия беременных проводится под тщательным контролем.
Следует учитывать взаимодействие, возможное при одновременном применении инсулина с другими лекарственными средствами. Альфа-адреноблокаторы и бета-адреностимуляторы, тетрациклины, салицилаты увеличивают секрецию эндогенного инсулина и усиливают действие препарата, тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, алкоголь, напротив, ослабляют.
Препараты инсулина выпускаются в стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой, или в специальных шприцах.
В настоящее время выпускается значительное число инсулиновых препаратов, в том числе полученных из поджелудочных желез животных и синтезированных методами генной инженерии. Различают следующие группы:
1) инсулин быстрого действия (начало действия обычно через 30 мин; максимум действия через 1,5-2 ч; общая продолжительность действия 4-6 ч);
2) инсулин длительного действия (начало через 4-8 ч; пик спустя 8-18 ч; общая продолжительность 20-30 ч);
3) инсулин средней длительности действия (начало через 1,5-2 ч; пик спустя 3- 12 ч; общая продолжительность 8-12 ч);
4) инсулин средней длительности действия в комбинациях.

Препараты

  • Insulin glargine
  • Insulin human
  • Insulin injection, neutral
  • Insulin zinc suspension (amorphous)
  • Insulin zinc suspension (crystalline)
  • Insulin zinc suspension, compound
  • Insulin, aminoquinuride

Инсулинорезистентность —

  • 1 Этиопатогенез
  • 2 Последствия
    • 2.1 Сердечно-сосудистые заболевания
    • 2.2 Сахарный диабет
  • 3 Лечение
  • 4 Ссылки

Этиопатогенез

Чаще данное состояние развивается среди лиц с избыточной массой тела и склонностью к артериальной гипертензии. Инсулинорезитентность в большинстве случаев остаётся не распознанной до возникновения метаболических нарушений.

До конца механизм возникновения инсулинорезистентности не изучен. Патологии, приводящие к инсулинорезистентности, могут развиваться на следующих уровнях:

  • пререцепторном (аномальный инсулин),
  • рецепторном (снижение количества или аффинности рецепторов),
  • на уровне транспорта глюкозы (снижение количество молекул GLUT4)
  • пострецепторном (нарушения передачи сигнала и фосфорилирования).

В настоящее время считается что основной причиной развития данного патологического состояния нарушения на пострецепторном уровне.

Исулинорезитеность чаще развивается при ожирении. В связи с тем, что жировая ткань обладает достаточно высокой метаболической активностью, чувствительность тканей к инсулину снижается на 40% при превышении идеальной массы тела на 35-40%.

Последствия

Сердечно-сосудистые заболевания

Поражение эндотелия сосудов — важный механизм развития атеросклероза. Эндотелий играет главную роль в поддержании тонуса сосудов, благодаря выделению медиаторов вазоконстрикции и вазодилатации. В норме инсулин вызывает расслабление стенки сосудов за счёт высвобождения оксида азота. Следует отметить, что свойство инсулина усиливать эндотелий-зависимую вазодилатацию значительно снижается у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью. Неспособность коронарных артерий к дилятации в ответ на физиологические раздражители, может являться первым шагом формирования нарушений микроциркуляции — микроангиопатий, наблюдающихся у большинства пациентов с сахарным диабетом.

Инсулинорезистентность может способствовать развитию атеросклероза путём нарушения процесса фибринолиза. В связи с нарушениям в обмене ряда факторов свёртываемости крови.

Сахарный диабет

Эндогенный и экзогенный инсулин::итоги::инсулинотерапия больных сахарным диабетом

Гормон инсулин, который вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы, играет важную роль в регуляции метаболизма, прежде всего глюкозы. Инсулин поддерживает постоянный уровень гликемии между 3 и 8 ммоль/л и является единственным гормоном, снижающим уровень глюкозы в крови. Большинство же других гормонов (глюкагон, катехоламины, глюкокортикоиды, гормон роста и половые гормоны) действуют против инсулина (контринсулярно), т.е. повышают уровень глюкозы в крови. Инсулин оказывает следующее действие на метаболизм углеводов:

  • стимулирует превращение глюкозы в гликоген в печени;
  • повышает захват и утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканью;
  • подавляет образование глюкозы из жиров и белков в печени.
  • Кроме того, инсулин является гормоном-строителем,он активно влияет на белковый и жировой обмен:
  • повышает синтез белка, особенно в мышечной ткани;
  • блокирует распад белка;
  • повышает синтез липидов;
  • блокирует распад липидов и высвобождение жирных кислот;
  • является фактором роста (особенно для развития плода и в младенческом возрасте).

Эффект инсулина осуществляется посредством связывания со специфическими рецепторами. Рецептор представляет собой белок, состоящий из четырех полипептидных цепочек. Две цепочки А расположены с наружной стороны клеточной мембраны, а две цепочки В проходят через мембрану. Глюкоза является большой молекулой и может проходить внутрь клетки только с помощью специальных белков- переносчиков. Переносчики глюкозы в клетках жировой, мышечной тканях и тканях сердца называются «ГЛЮТ 4», они могут переносить глюкозу через клеточную мембрану только при участии инсулина в этом процессе. Молекула инсулина связывается с определенным участком цепи А инсулинового рецептора, что вызывает активацию и фосфорилирование цепи -инсулинового рецептора. Переносчик ГЛЮТ 4 получает сигнал и передвигается к поверхности клетки, связывает молекулу глюкозы и переносит ее через мембрану. Транспортер ГЛЮТ 4 вновь передвигается внутрь клетки и затем снова используется. Комплекс инсулина с рецептором также попадает внутрь клетки путем энзоцитоза и распадается. Рецептор может быть использован повторно. Относительно небольшое количество инсулина в состоянии обеспечить достаточный захват глюкозы клетками. Переносчики глюкозы в ткани печени, мозга, почек, нервной и сосудистой ткани практически совсем не зависят от инсулина.

У больных сахарным диабетом наблюдаются абсолютный или относительный дефицит инсулина и связанные с этим нарушения обмена веществ. Принципиальной характеристикой болезни «сахарный диабет» является повышение уровня глюкозы в крови. Когда концентрация глюкозы в крови становится достаточно высокой, она появляется в моче. От понятия «сладкая моча» и происходит название. «Диабет» означает проходить сквозь, «сахарный» — от латинского названия «melhtus» — сладкий, медовый.

С созданием препаратов инсулина стала возможна заместительная терапия при сахарном диабете. Экзогенный препарат инсулина оказывает такое же действие, как и эндогенный. Экзогенный инсулин всасывается в кровь и разносится к клеткам-мишеням, где это действие и проявляется. Скорость диффузии зависит от вида препарата и веществ, продлевающих действие инсулина. Этот процесс происходит постепенно, поэтому каждый препарат инсулина имеет начало, пик и длительность действия. К счастью, инсулин не обладает видовой специфичностью, и препараты инсулина животного происхождения оказывают такое же действие на клетки, как и человеческий.

Между эндогенным инсулином и препаратами инсулина, которыми мы пытаемся восполнить дефицит гормона, существует несколько принципиальных различий.

Инсулин, секретируемый в панкреатических островках, попадает по портальной вене, прежде всего в печень и только после этого — в общую циркуляцию. Таким образом, печень получает большую дозу инсулина, где проявляется его эффект — стимуляция захвата глюкозы печенью и образования гликогена. Оставшаяся часть инсулина через большой круг кровообращения попадает на периферию. У здорового человека 80% инсулина инактивируется в печени и только 20% — в почках. При подкожном введении экзогенного инсулина в этом месте создается нефизиологически высокая концентрация препарата. И конечно же, экзогенный инсулин не попадает сразу в печень, как это происходит в естественных условиях. Он в одинаковой концентрации поступает как в печень, так и в почки. У больных сахарным диабетом 50% инсулина инактивируется в печени и 50% — в почках.

Период полураспада циркулирующего инсулина составляет 4—5 мин, в соединенном с рецептором состоянии действие инсулина удлиняется. Длительность жизни инсулинового рецептора — несколько часов. Экзогенный инсулин имеет неизмеримо большую продолжительность жизни и действует в зависимости от скорости всасывания. В связи с этим у больных сахарным диабетом наблюдается почти постоянная гиперинсулинемия.

Секреция инсулина регулируется содержанием глюкозы в крови. Высокая концентрация глюкозы стимулирует выброс инсулина, низкая — блокирует. Выбросинсулина также регулируется контринсулиновыми гормонами (глюкагон, адреналин, соматостатин) и инкретинами. Таким образом, концентрация гормона четко регулируется по принципу обратной связи. При введении больным препаратов инсулина обратная связь отсутствует. Независимо от показателя гликемии, инсулин будет продолжать всасываться из подкожной основы и проявлять свое действие. Особо необходимо отметить эффект глюкозотоксичности при сахарном диабете. При длительной декомпенсации заболевания проявляется токсическое действие гипергликемии на многие процессы. Одним из важных аспектов глюкозотоксичности является подавление продукции инсулина. Особое значение это имеет для больных сахарным диабетом 2-го типа, у которых сохранена собственная секреция инсулина.

Все вышеперечисленные факторы и делают заместительную терапию экзогенным инсулином далекой от совершенства. В настоящее время разрабатываются и внедряются схемы проведения инсулинотерапии, с помощью которых можно максимально приблизиться к имитации физиологической секреции инсулина.

Инсулин

Инсулин — лекарство для умных, а не для дураков,
будь то врачи или пациенты.
Э.П. Джослин (США).

Инсулин и его биологической действие

Инсулин (от лат. insula — островок) — это гормон, продуцируемый инсулярными клетками поджелудочной железы. Поджелудочная железа человека содержит около 8 мг инсулина (примерно 200 ЕД).

Инсулин вырабатывается в виде проинсулина. От активного инсулина проинсулин отличается наличием С-пептида (физиологическая функция С-пептида неизвестна). Когда проинсулин превращается в инсулин, то С-пептид отщепляется и «спокойно» циркулирует в крови. Анализ на С-пептид — это обычный гормональный анализ. Если уровень С-пептида меньше нормы, то значит эндогенный инсулин также в дефиците и нужно назначать инъекции инсулина.

Инсулин преимущественно метаболизируется в печени и почках. За один пассаж в печени задерживается до 40-60% гормона, который инактивируется ферментом инсулиназой. Часть не разрушенного в печени инсулина поступает в кровь и циркулирует в ней в свободном и связанном с белками состоянии.

Ещё около 40% инсулина метаболизируется в почках, менее 1,5% выводится с мочой в неизменённом виде. Следует знать, что при почечной недостаточности инактивация инсулина почками уменьшается до 9-10%, поэтому у больных сахарным диабетом при почечной недостаточности потребность в инъекциях инсулина снижается (синдром Зуброды-Дана).

Помимо печени и почек инсулин инактивируется в жировой ткани, мышцах и плаценте.

Различают базальную (выделяется постоянно) и стимулированную (выделяется после приёма пищи) секрецию инсулина. Базальный уровень инсулина у здорового человека составляет 5-15 ммоль/л (или 1 ЕД инсулина в час, или 24 ЕД/сут.)

Синтез инсулина стимулируется в первую очередь глюкозой. Также продукция инсулина повышается под влиянием АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов (проверь уровень ТТГ при сахарном диабете!)

Секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой представляет собой двухфазную реакцию, состоящую из стадии быстрого высвобождения инсулина, называемой ранним пиком секреции (продолжительность 1-3 мин. и, как правило, отсутствует у больных сахарным диабетом 2 типа), и второй фазы — позднего пика (продолжается 20-30 мин.)

Инсулин оказывает влияние почти на все органы и ткани организма. Но его главными мишенями являются печень, мышечная и жировая ткань. У человека к инсулину нечувствительны только нервная ткань и эритроциты, в которых утилизация глюкозы происходит в отсутствие инсулина.

  • Инсулин угнетает эндогенную продукцию глюкозы: подавляет гликогенолиз (расщепление гликогена до глюкозы) и глюконеогенез (синтез глюкозы из неуглеводных источников — например, из аминокислот, жирных кислот), повышает транспорт глюкозы через клеточную мембрану и её утилизацию тканями, способствует превращению глюкозы в гликоген (это главный запас для синтеза эндогенной глюкозы). Всё вместе это оказывает гипогликемический эффект.
  • Инсулин увеличивает биосинтез белков в мышечных тканях, препятствует образованию кетоновых тел в организме, уменьшает расход тканями белка. Поэтому иногда инсулин короткого действия применяют при общем истощении (в качестве анаболического средства), а некоторые дилетанты пытаются использовать инъекции инсулина для роста мышечной ткани.
  • Инсулин угнетает липолиз и увеличивает липогенез в жировых клетках. Именно поэтому на фоне инсулинотерапии увеличивается масса тела.

В реализации эффектов инсулина ведущую роль играет его взаимодействие со специфическими инсулиновыми рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клетки. Проникая внутрь клетки, инсулин усиливает процессы, связанные с утилизацией глюкозы, и запускает многочисленные внутриклеточные реакции.

Число инсулиновых рецепторов на разных клетках колеблется от 40 до 300 тысяч на клетках органов-мишеней (гепатоциты, липоциты). Инсулиновый рецептор постоянно синтезируется и распадается, время его полужизни составляет 7–12 ч. На число и связывающую способность рецепторов влияет ряд факторов.

Например, число инсулиновых рецепторов снижается при ожирении. Повышение артериального давления ведёт к снижение тирозинкиназы инсулинового рецептора. Именно поэтому очень важно достигать целевого артериального давления при сахарном диабете и активно исключать сахарный диабет у больных артериальной гипертензией.

И, конечно, надо помнить, «Диабет и сердечно-сосудистая патология — это две стороны одной медали». Поэтому необходимо использовать тест толерантности к глюкозе у всех пациентов с ИБС для исключения сахарного диабета.

Метки: , , ,

Оставить комментарий