Лечение микроальбуминурии

Категория Статьи

Раннее антигипертензивное лечение — микроальбуминурия, кровяное давление и диабетическая нефропатия

Раннее антигипертензивное лечение с целью предотвращения прогрессирования поражения почек у больных с микроальбуминурией.

В этом контексте важно относиться к артериальному давлению как постоянно изменяющейся величине (189). Несмотря на то, что нет аргументации, четко очерчивающей уровни артериального давления, которые можно считать высокими, долговременные исследования находят корреляцию между уровнем артериального давления и прогрессированием поражения почек и сердечно-сосудистой системы.

Это относится как к 1, так и ко 2 типу диабета по всей популяции. Без сомнения пациенты с сахарным диабетом более склонны к развитию почечных осложнений, чем больные без диабета либо пациенты с эссенциальной гипертензией (18,147).

Это явилось основанием для проведения нами основанного на самоконтроле исследования раннего назначения медикаментозной терапии, куда были включены пациенты с микроальбуминурией и 1 Типом диабета с «нормальными» показателями кровяного давления (189-191). В этой работе выявлено, что антигипертензивная терапия бета-блокаторами приводит к уменьшению микроальбуминурии. Дальнейшие исследования по этому направлению показали, что комбинированная антигипертензивная терапия у такой категории пациентов приводит к уменьшению альбуминурии и замедлению прогрессирования (без падения скорости клубочковой фильтрации) диабетического поражения почек (192-194). В настоящее время большинство пациентов с диабетом получают комбинированную терапию.

Успех этого нового подхода к лечению в еще большей мере укрепило применение в терапии пациентов с микроальбуминурией ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (195). Множество работ (196-203) подтвердило эффекты ИАПФ, выражающиеся в уменьшении микроальбуминурии, при 1 Типе диабета, что отражено также в последних мета-анализах (203). Интересно, что этот эффект наблюдается также и у пациентов с ранними признаками вовлечения почек, а именно у больных с «мягкой» микроальбоминурией — от 20 до 70 мг/мин. В этом двухлетнем контролируемом клиническом исследовании ожидаемое прогрессирование поражения почек наблюдалось в контрольной нелеченной группе и проявилось увеличением индекса от 15 до 20%. При лечении же ИАПФ имело место явное снижение альбуминурии (как замечено и в более ранних работах, где пациенты имели более выраженную степень микроальбуминурии).

Таким образом, терапия является наиболее эффективной при как можно более раннем, с момента развития микроальбуминурии, назначении, что и подчеркивается в последних руководствах (204). В одной из работ (177) документировано специфическое влияние ИАПФ на функцию почек. Уменьшение альбуминурии коррелировало со снижением фильтрационной фракции. Правда, перспективной целью исследования было предотвращение снижения СКФ, а не уменьшение микроальбуминурии как таковой, хотя оно, по-видимому, может служить достаточно грубым клиническим маркером изменений СКФ. Эта проблема требует дальнейших долговременных исследований на протяжении 6-8 лет. Действительно, Mathiesen и соавт. (197) смогли показать, что эффект иАПФ не всегда является продолжительным. Важно отметить, что у пациентов с клинической протеинурией наблюдалась стабильная СКФ и после перерыва в терапии, однако при условии постоянного приема ИАПФ в течение предшествующих более, чем 8 лет. При отсутствии же антигипертензивного лечения у пациентов с протеинурией наблюдалось явное снижение СКФ. Это была первая работа, зарегистрировавшая обеспечение долговременной стабильности СКФ при 1 Типе диабета, что было отмечено и при 2 Типе (200,201).

Микроальбуминурия: взгляд нефролога

Д.Д. Иванов, д.м.н., профессор кафедры нефрологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, вице-президент Украинской ассоциации нефрологов, г. Киев

Микроальбуминурия – симптом, характеризующийся наличием альбуминов в моче.Согласно существующим руководствам микроальбуминурия определяется как уровеньэкскреции альбумина с мочой от 30 до 300 мг/сут или 20-200 мкг/мин. Как правило,альбуминурия определяется с помощью тест-полосок, результат подтверждается науринанализаторе.
Каков механизм появления альбуминов в моче? Традиционно микроальбуминуриярассматривается как симптом кардиоваскулярной патологии или поражения почек.Действительно, в зависимости от начального ведущего механизма появлениямикроальбуминурии следует говорить о клубочковой гиперфильтрации (диабетическаяи хроническая болезнь почек) либо об эндотелиальной дисфункции (сердечно-сосудистыезаболевания и атеросклероз) – рисунок 1, 2. Сужение выносящей артериолы врезультате прямого воздействия на эндотелий или гиперактивность симпатическойсистемы приводят к повышению внутригломерулярного давления. Как следствие,происходит усиление процессов фильтрации – гиперфильтрация – и увеличениепоступления альбуминов в первичную мочу. Реабсорбция альбуминов в канальцахнефрона при формировании вторичной мочи имеет определенный порог, и при егопревышении альбумины появляются в моче как следствие увеличеннойпрофильтровавшейся фракции и ограниченной возможности реабсорбции. Вероятно,какой-то уровень увеличения профильтровавшихся альбуминов не виден в моче ввидукомпенсации за счет повышенной реабсорбции. То есть, нарушения возникают раньше,чем мы можем их документировать. Именно поэтому все чаще клиницисты используютсоотношение альбумин/креатинин в моче: микроальбуминурией считается показатель2,5-30 мг/моль у мужчин и 3,5-30 мг/моль – у женщин (у них более низкаяэкскреция креатинина в норме). Уже существуют тест-полоски для проведения такогоанализа.
Второй основной механизм попадания альбуминов в мочу – непосредственноепоражение эндотелия сосудов. В результате гломерулярный барьер становитсяпроницаем для мелкодисперсной (высокоселективной) фракции белка – альбуминов.Учитывая, что почки наиболее богатый артериолами орган в организме, системноепоражение эндотелия будет проявляться в виде альбуминурии. Отсюда феномен, чтоналичие микроальбуминурии, как правило, коррелирует с признаками эндотелиальнойдисфункции по результатам теста эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии.Отмечена также прямая взаимосвязь между наличием и выраженностью артериальнойгипертензии и микроальбуминурии. Кардиоваскулярные риски начинают расти, покрайней мере, с уровня микроальбуминурии более 4,8 мкг/мин. Поэтому в настоящеевремя предлагается градация на оптимальную микроальбуминурию (менее 10 мг/сут),нормомикроальбуминурию (10-20 мг/сут) и нормально повышенную микроальбуминурию(20-30 мг/сут). Вероятно, идеальным является минимальный уровень альбуминурииили ее отсутствие.
Таким образом, клубочковая гиперфильтрациия и повреждение эндотелия сосудов(эндотелиальная дисфункция), очевидно, являются основными механизмами появлениямикроальбуминурии. Однако в довольно короткие сроки генез микроальбуминуриистановится смешанным, то есть отдифференцировать значимость вклада каждой изсоставляющих достаточно сложно. Очевидно, более низкие уровни альбуминуриисоответствуют более ранним стадиям заболеваний. По мере прогрессирования болезничастота выявления и выраженность альбуминурии возрастает. Оба основных механизмаформирования микроальбуминурии (гиперфильтрация и эндотелиальная дисфункция)приводят к возрастанию ее уровня. Считается, что величина микроальбуминурииопределяется верхней границей в 300 мг/сут. Вероятно, более высокие значенияформируются и более сложными механизмами. С практической точки зрения, известно,что микроальбуминурия хорошо корригируется монотерапией ИАПФ (или БРА).Напротив, протеинурия свыше 0,3 г/сут (более 300 мг) требует и более активнойтерапии (высокие дозы ИАПФ (или БРА), сочетание ИАПФ с моксонидином, БРА,селективными b-блокаторами, отдельными блокаторами кальциевых каналов) – таблица1.
Кому следует проводить скрининг на микроальбуминурию? Согласно рекомендациям ESH/ESC(2007) – всем пациентам с артериальной гипертензией, по рекомендации ADA (2008)– с момента установления диагноза сахарного диабета (СД) 2 типа и через 5 летпосле дебюта СД 1 типа. Таким образом, микроальбуминурия может стать важнейшейдополнительной характеристикой для индивидуализации терапии.
По мере возрастания микроальбуминурии и формирования макроальбуминурии(протеинурии) увеличиваются риски, ведущим из которых являетсякардиоваскулярный. Именно от кардиоваскулярных событий развиваются фатальныеисходы сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и болезней почек,сопровождающихся микроальбуминурией. Знание причины образованиямикроальбуминурии позволяет корректно подобрать терапию, опираясь надоказательную базу эффективности в лечении конкретного заболевания.
Понимание феномена увеличения фильтрации альбуминов/увеличение их реабсорбции(до определенного предела) позволяет получить основу для сроков начала терапиимикроальбуминурии. Так, при первой стадии диабетической нефропатии характерноналичие нормального АД, отсутствие микроальбуминурии, но наличие гиперфильтрации.Причем выявить гиперфильтрацию можно только при реносцинтиграфии с препаратами,элиминирующимися путем фильтрации (например, 99mTc-пирофосфат), или в пробе Реберга-Тареева. Расчетные формулы Кокрофта-Голта и MDRD не позволяют установитьфеномен гиперфильтрации. То есть, лечение следует начинать, вероятно, еще допоявления микроальбуминурии (вспомним, что нынешние границы микроальбуминуриисчитаются завышенными).
Исходя из генеза микроальбуминурии можно определить группы препаратов,эффективных в ее ликвидации либо замедлении прогрессирования перехода впротеинурию. То есть, лечение предусматривает снижение кардиоваскулярного риска,маркером которого, независимо от имеющейся нозологической формы заболевания,является микроальбуминурия. В соответствии с механизмом формированиямикроальбуминурии медикаментозные средства можно разделить на:
– влияющие на процесс гиперфильтрации (ИАПФ, БРА, ПРИ – прямые ингибиторыренина, симпатолитики и препараты с сопутствующим симпатолитическим действием,например небиволол и эпросартан; БКК, действующие через низковольтныерецепторы);
– влияющие на эндотелий (ИАПФ, БРА, -блокаторы, блокаторы кальциевых каналов истатины).
Низковольтные рецепторы расположены в выносящей артериоле, поэтому кальциевыеблокаторы только определенной структуры могут снижать гиперфильтрацию. Наукраинском рынке таковые не представлены, но лерканидипин (с доказательной базойисследования ZAFRA) и фелодипин, а также, возможно, верапамил и дилтиазем имеютсхожие эффекты. Возвращаясь к вышеупомянутому тезису о том, чтомикроальбуминурия в различные сроки от дебюта заболевания приобретает смешанныйгенез, наиболее эффективными следует считать ИАПФ и БРА и, вероятно, ингибиторыренина. Эти группы препаратов имеют прямой дозозависимый эффект. Поэтому последостижения целевого АД при гипертензии или в случае нормотензии последовательноетитрование дозы ИАПФ или БРА до максимально переносимой приводит к дальнейшемуснижению микроальбуминурии (и протеинурии) – таблица 2.
На сегодня становится очевидным, что ИАПФ с преимущественно почечным путемвыведения оказывают более выраженный (или в более короткие сроки)антигипертензивный и антипротеинурический эффект. Поэтому ИАПФ с внепочечнымпутем выведения (моэксиприл, моноприл, квадроприл), вероятно, имеют свою нишу впервой стадии диабетической нефропатии (диабетической болезни почек), когдатолько формируются предпосылки появления микроальбуминурии. Эти препараты такженезаменимы при сниженной функции почек (СКФ менее 60-30 мл/мин). Напротив,периндоприл, эналаприл, очевидно, более активны в приостановлении возрастаниямикроальбуминурии. Так, в исследовании ADVANCE назначение нолипрела форте придиабете привело к достоверному снижению (рd0,001) появления новых случаев микро-и макроальбуминурии (-31%), регрессу макроальбуминурии до микроальбуминурии инормоальбуминурии (16%). Более того, обращаясь к исследованию ONTARGET, вкотором при прямом сравнении рамиприла с телмисартаном было получено снижениеновых случаев диабета у пациентов, получающих ИАПФ, на 12%, формируетсяубеждение, что ИАПФ на современном этапе остаются более предпочтительнымипрепаратами в сравнении с БРА.
В этой связи возможный алгоритм использования ИАПФ при диабетической болезнипочек может быть представлен следующим образом (табл. 3). Следует отметить, чтоцелесообразным является сочетание ИАПФ с тиазидоподобным диуретиком (индапамид,ксипамид).
Отдать предпочтение какой-либо из групп препаратов (ИАПФ, БРА) в настоящее времязатруднительно. После опубликованных метаанализов, свидетельствующих овозрастании числа пациентов с ишемией на фоне использования БРА, их промоционнаяпривлекательность в сравнении с ИАПФ была подвергнута сомнению. Увеличениечастоты ишемических событий при более выраженном снижении АД (+9%) получено какпри назначении БРА в сравнении с ИАПФ, так и при сочетании ИАПФ+БРА, когдавозрастают нежелательные эффекты, реализующиеся в снижении функции почек (ONTARGET).Возможно, возраст пациентов (старше 55 лет, в среднем 66 лет в исследованииONTARGET) был основной причиной формирования ишемических событий. Безусловно,переносить данные этого исследования на всех пациентов с микроальбуминурией неследует, но, решая задачу уменьшения микроальбуминурии, необходимо бытьосторожным при использовании такой комбинации. Напомним, что комбинация ИАПФ+БРАне рассматривается Европейским кардиологическим обществом (2007) какприоритетная, хотя клинические эффекты были позитивными в исследованиях CALM,COOPERATE и метаанализах R. Kunz и соавт. (2008), M. MacKinnon и соавт. (2008).Таким образом, целесообразным является сочетание ИАПФ или БРА с препаратамидругих групп, в первую очередь, вероятно, с симпатолитиками – моксонидином илинебивололом, эпросартаном (препараты с неосновным, но доказаннымсимпатолитическим эффектом).

Список литературы находится в редакции.

статья размещена в номере 21/1 за ноябрь 2008 года, на стр. 18-19

Лечение диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии (вторичная профилактика) / диабетическая нефропатия / диабетология

Вторичная профилактика ДН подразумевает проведение лечебных мероприятий, направленных на предупреждение прогрессирования патологических изменений почек у больных СД с ДН на стадии МАУ. Как отмечалось, стадия МАУ является последней обратимой стадией ДН. Поэтому важно не упустить диагностику этой стадии и своевременно принять все необходимые профилактические меры.

Наиболее важные факторы риска быстрого прогрессирования ДН на стадии МАУ:
НЬА1с…………………………………более 7,5 %
Альбуминурия…………………….более 100 мг/сут
Артериальное давление………..более 130/85 мм рт.ст.
Общий холестерин сыворотки крови…………………более 5,2 ммоль/л

Как и на предыдущей стадии, основными терапевтическими принципами, направленными на предотвращение перехода МАУ в протеинурию, являются компенсация углеводного обмена, коррекция внутрипочечной гемодинамики, при необходимости — анти-гипертензивная и гиполипидемическая терапия.

Компенсация углеводного обмена. На стадии микроальбуминурии, как и при первичной профилактике ДН, основным принципом терапии остается оптимальный контроль гликемии. Для больных СД1 практика интенсивной инсулинотерапии должна являться основополагающей в достижении качественного метаболического контроля. Уже проведено более пяти крупных многоцентровых рандомизированных исследований, подтвердивших преимущества интенсивной инсулинотерапии перед традиционной в достижении хорошей компенсации диабета и предупреждении прогрессирования ДН на стадии МАУ. Наиболее значительные из них — это исследования Steno I и II (1991), DCCT (1995) и объединенное исследование в Великобритании (1995). Общая продолжительность исследований составила от 2,5 года до 10 лет.

При анализе результатов исследований оказалось, что не любой уровень МАУ является обратимым даже при оптимальной компенсации углеводного обмена. Так, в исследованиях Steno было показано, что при МАУ менее 100 мг/сут компенсация диабета приводила к снижению экскреции альбумина с мочой до нормальных значений; при МАУ более 100 мг/сут даже длительное поддержание уровня гликемии, близкого к норме, не снижало экскреции альбумина с мочой. Нормализация внутрипочечной гемодинамики. Огромное количество рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований по изучению нефропротективной активности ингибиторов АПФ длительностью от 2 до 8 лет было проведено у нормотензивных больных СД 1 с ДН на стадии МАУ. Результаты всех исследований без исключения позволили сделать вывод, что ингибиторы АПФ эффективно тормозят прогрессирование ДН на стадии МАУ. Наиболее крупное из таких исследований — наблюдение 235 больных СД1. Через 2 года после лечения протеинурия развилась только у 7 % больных, получавших каптоприл, и у 21 % больных, получавших плацебо. Длительное лечение (более 8 лет) ингибиторами АПФ больных с МАУ позволяет сохранить и фильтрационную функцию почек, предотвращая ежегодное снижение СКФ.

Данных зарубежных и отечественных авторов о применении ингибиторов АПФ у больных СД2 несколько меньше, но они не менее убедительны. У этих больных получен выраженный нефропротективный эффект от лечения ингибиторами АПФ. Первое длительное рандомизированное двойное слепое исследование по использованию ингибитора АПФ у больных СД2 с МАУ показало, что через 5 лет лечения протеинурия развилась только у 12 % больных, в то время как при лечении плацебо — у 42 % больных. Ежегодно темп снижения СКФ у больных, леченных ингибиторами АПФ, замедляется в 5 раз по сравнению с больными, получавшими плацебо. Максимальный нефропротективный эффект отмечается при одновременном применении двух методов лечения: оптимальной компенсации углеводного обмена и использовании ингибиторов АПФ. Так, в исследовании A.I.Palmer и соавт. показано, что при плохой компенсации диабета (НЬА1с > 7,5 %) ДН развивается рано (через 5 лет от дебюта СД) и часто (в 30 % случаев). При хорошей компенсации СД (HbAic < 7,5 %) и применении ингибиторов АПФ частота развития протеинурической стадии ДН не превышает 5 %.

Коррекция гиперлипидемии. При выявлении у больных с МАУ дислипидемии (гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии) необходимо проведение комплекса мер, направленных на нормализацию липидного обмена, так как гиперлипидемия является одним из ведущих факторов прогрессирования ДН. Эти меры включают в себя как немедикаментозную терапию, так и назначение лекарственных препаратов. Успешная гиполипидемическая терапия позволяет существенно затормозить скорость развития ДН.

Низкобелковая диета. Восстановление нарушенной внутрипочечной гемодинамики может быть достигнуто немедикаментозными методами, в частности путем ограничения потребления животного белка. В экспериментальных исследованиях доказано, что высокобелковая диета приводит к увеличению внутриклубочковой гипертензии и, следовательно, быстрому прогрессированию гломерулосклероза. Поэтому на стадии МАУ для снижения внутриклубочковой гипертензии рекомендуют умеренно ограничивать употребление белка с пищей. Оптимальное содержание белка в диете на этой стадии поражения почек не должно превышать 12—15 % от общей суточной энергетической ценности пищи, что составляет не более 1 г белка на 1 кг массы тела.

Основные принципы вторичной профилактики диабетической нефропатии:
• идеальная (оптимальная) компенсация углеводного обмена — поддержание НЬА1с < 7,0 %;
• применение ингибиторов АПФ в субпрессор-ных дозах при нормальном уровне АД и в сред-нетерапевтических дозах при повышенном АД;
• гиполипидемическая терапия (при выраженной гиперлипидемии);
• диета с умеренным ограничением животного белка (не более 1 г/кг).

Метки: , , ,

Оставить комментарий